Isaac Clarke è un ingegnere qualunque incaricato di riparare un’enorme nave mineraria, la USG Ishimura, ma scopre che qualcosa è andato terribilmente storto. L’equipaggio è stato massacrato e la sua amata compagna Nicole è dispersa da qualche parte a bordo.

Ora solo e armato unicamente dei suoi strumenti e delle sue competenze ingegneristiche, Isaac corre per trovare Nicole mentre l’incubo di ciò che è accaduto sulla Ishimura si svela intorno a lui. Intrappolato con creature ostili chiamate Necromorphs, lotta per sopravvivere non solo agli orrori crescenti della nave, ma anche alla propria sanità mentale che si sgretola.