Isaac Clarke, devasa maden gemisi USG Ishimura’yı onarma görevindeki sıradan bir mühendistir; ancak korkunç bir şeylerin ters gittiğini keşfeder. Geminin mürettebatı katledilmiş ve sevgili partneri Nicole gemide bir yerde kaybolmuştur.

Artık yalnız ve sadece mühendislik aletleri ile becerileriyle donanmış olan Isaac, Ishimura’da yaşananların kâbus dolu gizemi etrafında çözülürken Nicole’ü bulmak için zamanla yarışır. Necromorphs denen düşman yaratıklarla kapana kısılmış Isaac, yalnızca geminin giderek artan dehşetine değil, çöken akıl sağlığına karşı da hayatta kalma savaşı verir.