Isaac Clarkeは、巨大採掘船USG Ishimuraを修理する任務に就いた普通のエンジニアです。しかし、そこで恐ろしい異変が起きていることを知ります。船員は虐殺され、愛するパートナーNicoleは船内のどこかで行方不明になっています。

一人きりとなり、技術者としての道具と技能だけを武器に、IsaacはNicoleを見つけるために急ぎます。その周囲では、Ishimuraで何が起きたのかという悪夢のような謎が明らかになっていきます。Necromorphsと呼ばれる敵対的な生物とともに閉じ込められたIsaacは、増大する船の恐怖だけでなく、崩れゆく自身の正気とも戦いながら、生存を懸けた闘いに臨みます。