Isaac Clarke est un ingénieur ordinaire chargé de réparer un immense vaisseau minier, l’USG Ishimura, mais découvre qu’une catastrophe effroyable s’est produite. L’équipage a été massacré et sa compagne bien-aimée, Nicole, a disparu quelque part à bord.

Désormais seul et armé uniquement de ses outils et compétences d’ingénieur, Isaac se hâte de retrouver Nicole tandis que le mystère cauchemardesque des événements à bord de l’Ishimura se dévoile autour de lui. Piégé avec des créatures hostiles appelées Necromorphs, il lutte pour survivre face aux horreurs croissantes du vaisseau, mais aussi à sa propre raison qui s’effondre.