Isaac Clarke jest zwykłym inżynierem wysłanym do naprawy ogromnego statku górniczego USG Ishimura. Odkrywa jednak, że wydarzyło się coś strasznego. Załoga została wymordowana, a jego ukochana partnerka Nicole zaginęła gdzieś na pokładzie.

Teraz samotny, uzbrojony jedynie w narzędzia i umiejętności inżynierskie, Isaac spieszy odnaleźć Nicole, podczas gdy wokół niego odsłania się koszmarna tajemnica wydarzeń na Ishimura. Uwięziony z wrogimi stworzeniami zwanymi Necromorphs, walczy o przetrwanie nie tylko z narastającymi okropnościami statku, lecz również z własnym rozpadającym się zdrowiem psychicznym.