Isaac Clarke ist ein ganz gewöhnlicher Ingenieur mit dem Auftrag, das riesige Bergbauschiff USG Ishimura zu reparieren. Doch er entdeckt, dass etwas entsetzlich schiefgelaufen ist. Die Besatzung wurde abgeschlachtet und seine geliebte Partnerin Nicole ist irgendwo an Bord verschollen.

Nun allein und nur mit seinen technischen Werkzeugen und Fähigkeiten bewaffnet, versucht Isaac verzweifelt, Nicole zu finden, während sich das albtraumhafte Geheimnis der Ereignisse an Bord der Ishimura um ihn herum entfaltet. Mit feindseligen Kreaturen namens Necromorphs gefangen, kämpft er ums Überleben, gegen die wachsenden Schrecken des Schiffs ebenso wie gegen seinen eigenen zerfallenden Verstand.