Isaac Clarke es un ingeniero corriente en una misión para reparar una enorme nave minera, la USG Ishimura, pero descubre que algo ha salido terriblemente mal. La tripulación ha sido masacrada y su amada pareja Nicole está perdida en algún lugar de la nave.

Ahora solo y armado únicamente con sus herramientas y habilidades de ingeniería, Isaac se apresura a encontrar a Nicole mientras se revela a su alrededor el espeluznante misterio de lo sucedido a bordo de la Ishimura. Atrapado con criaturas hostiles llamadas Necromorphs, lucha por sobrevivir, no solo contra los crecientes horrores de la nave, sino también contra su propia cordura, que se desmorona.