Die Geschichte von Resident Evil Revelations 2 beginnt mit der dramatischen Rückkehr des Fanlieblings Claire Redfield. Als Überlebende des Raccoon-City-Vorfalls aus früheren Resident Evil-Spielen arbeitet Claire nun für die Anti-Bioterror-Organisation Terra Save. Moira Burton besucht ihre Willkommensfeier bei Terra Save, als unbekannte bewaffnete Kräfte das Büro stürmen. Claire und Moira werden bewusstlos geschlagen und erwachen später in einer dunklen, verlassenen Haftanstalt. Gemeinsam müssen sie herausfinden, wer sie entführt hat und zu welchem finsteren Zweck. Werden sie lebend entkommen und erfahren, warum sie auf diese abgelegene Insel gebracht wurden? Eine Geschichte voller Wendungen lässt die Spieler ständig über den nächsten Schritt rätseln.