A história de Resident Evil Revelations 2 começa com o retorno dramático de Claire Redfield, uma favorita dos fãs. Sobrevivente do incidente de Raccoon City mostrado nos Resident Evil anteriores, Claire agora trabalha para a organização antibioterrorismo Terra Save. Moira Burton participa de sua festa de boas-vindas à Terra Save quando forças armadas desconhecidas invadem o escritório. Claire e Moira são deixadas inconscientes e acordam em um centro de detenção escuro e abandonado. Juntas, precisam descobrir quem as sequestrou e com qual propósito sinistro. Conseguirão sair vivas e descobrir por que foram levadas a essa ilha remota? Uma história cheia de reviravoltas fará os jogadores tentarem adivinhar o próximo passo a cada momento.