Isaac Clarke é um engenheiro comum em uma missão para reparar uma enorme nave de mineração, a USG Ishimura, mas descobre que algo deu terrivelmente errado. A tripulação foi massacrada e sua amada parceira Nicole está perdida em algum lugar a bordo.

Agora sozinho e armado apenas com suas ferramentas e habilidades de engenharia, Isaac corre para encontrar Nicole enquanto o mistério aterrorizante do que aconteceu na Ishimura se revela ao seu redor. Preso com criaturas hostis chamadas Necromorphs, ele enfrenta uma luta pela sobrevivência, não apenas contra os horrores crescentes da nave, mas também contra sua própria sanidade em colapso.