Isaac Clarke는 거대한 채굴선 USG Ishimura를 수리하는 임무를 맡은 평범한 엔지니어이지만, 무언가 끔찍하게 잘못되었다는 사실을 발견합니다. 승무원들은 학살당했고 사랑하는 연인 Nicole은 선내 어딘가에서 실종되었습니다.

이제 혼자가 되어 공학 도구와 기술만을 무기로 삼은 Isaac은 Nicole을 찾기 위해 서두릅니다. 그 주변에서는 Ishimura에서 벌어진 일에 대한 악몽 같은 미스터리가 드러납니다. Necromorphs라는 적대적인 생물들과 함께 갇힌 Isaac은 점점 커지는 선내의 공포뿐만 아니라 무너져가는 자신의 정신과도 싸우며 생존을 위한 전투에 나섭니다.